STIFTUNGFÖRDERUNGPROJEKTESPENDENAKTUELL

DIADEM


Frühdiagnose von Alzheimer und verwandter Demenzen

Vertragsnummer:
QLK3-CT-2001-02362
Dauer: 1. Oktober 2001 – 30. September 2004
Gesamte Projektkosten: 7.598.179 EUR | Zuschuss der EU: 3.830.276 EUR

Vertragspartner: VERUM - Stiftung für Verhalten und Umwelt, München, Deutschland | Universität Zürich, Schweiz | Georg-August-Universität Göttingen, Deutschland | Ludwigs-Maximilians-Universität München, Deutschland | VIB - Vlaams Instituut voor Biotechnologie, Leuven, Belgien | Fundacion para la Investigacion Medica Aplicada, Pamplona, Spanien | EleGene GmbH, Martinsried, Deutschland | Evotec NeuroSciences GmbH, Hamburg, Deutschland | Universidade de Aveiro, Portugal | Fondazione Cavalieri Ottolenghi Scientific Institute, Orbassano, Italien | National and Kapodistrian University Athens, Griechenland | Karolinska Institutet, Huddinge, Schweden | University College London, Großbritannien | Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg, Deutschland

ZIEL: Das Forschungsprojekt sollte ein besseres Verständnis für die molekularen Mechanismen der Pathophysiologie von Alzheimer und verwandten Demenzen liefern. Dazu wurde grundlegende molekulare Neurobiologie in ein klinisches Studienprogramm eingebettet, und zwar zweigleisig: Die in der Grundlagenforschung identifizierten Moleküle wurden im klinischen Bereich auf ihre pathophysiologische Relevanz hinsichtlich Diagnose und Therapie von Demenzen getestet, während klinisch identifizierte Moleküle, die in der Genetik oder als Krankheitsmarker eine Rolle spielen, in Studienprotokollen der Grundlagenforschung auf ihre neurobiologischen Funktionen hin analysiert wurden. Dieses kombinierte Verfahren ermöglichte es, neue mit Demenz assoziierte Gene und Proteine zu identifizieren und alle in Frage kommenden Marker aus den vorklinischen Studien auf ihr Potential als Biomarker für Demenzerkrankungen zu bewerten. Die Kombination von Grundlagen- und klinischer Forschung zusammen mit den bedeutenden Entwicklungen beim hochdurchsetzten Screening, in der Chip-Technologie und in der kombinatorischen Chemie sollte zu Produkten führen, die in Diagnose und Behandlung Anwendung finden und – eventuell – auch in der Prävention. Um das Ziel zu erreichen, wurden auch zwei Biotech-Firmen mit Zugang zu umfassender Technologie in das Konsortium aufgenommen. Es war ihre Aufgabe ein höchstwirksames parallel-arbeitendes Nachweisverfahren zu ent-wickeln, welches simultan zahlreiche Biomarker auf Demenz und verschiedene Medikamente auf Prävention hin testet.

FORSCHUNGSVERLAUF UND ERGEBNISSE: Die Arbeitseinheit „Tiermodelle“ sollte die eine Amyloid-Ansammlung im Gehirn reduzierenden Mechanismen identifizieren, die Rolle von Alpha-Synuclein in der mit Demenz assoziierten Neurodegeneration beschreiben, die Rolle von Presenilin in den am Erinnerungsvermögen beteiligten Neuronen analysieren und in experimentellen Tiermodellen die neuronalen Phänotypen bestimmen, die menschliches Neprilysin (das Insulin abbauende Enzym), die Transmembranproteine PS1 und PS2, die Beta-Sekretase BACE1 und Alpha-Synuclein exprimieren. Um die pathologischen Prozesse im Frühstadium der Neurodegeneration aufzudecken, wurde – mit Hilfe von DNA-Arrays – experimentell getestet, ob die mit der Krankheit in Beziehung stehenden Gene und Genprodukte die Expression von bereits bekannten und neuen Krankheitsmarkern beeinflussen. Um Einblicke zu erhalten in die Rolle dieser Gene im gesunden Gehirn, wurden zusätzlich Experimente mit genetisch-modifizierten Mäusen, C. elegans und Drosophila durchgeführt. Bei den wesentlichen Fortschritten, die wir machten, ragen folgende Beobachtungen heraus: (1) Die neuronale Expression von Neprilysin schwächt die Entwicklung der Amyloid-Hirnpathologie in APP-transgenen Mäusen, überexprimiertes Neoprilysin entfernt jedoch keine Amyloid-Plaques, nachdem diese sich bereits festgesetzt haben. (2) Die Transmembrandomäne, aber nicht das zytoplasmatische Ende von Nicastrin, wird benötigt, um einen aktiven Gamma-Sekretase-Komplex zu bilden. (3) C. elegans und die Bäckerhefe sind wirksame Systeme mit denen ein hochdurchsetztes Screening des Genoms durchgeführt werden kann, um Medikamente aufzuspüren, die mit den für Alterung und Neurodegeneration relevanten Proteinen interagieren. (4) Sowohl BACE1- als auch BACE2-Knockout-Mäuse waren normal und fruchtbar, obwohl es bei BACE1-Mäusen eine Kindersterblichkeit von 50% gab. (5) Transgene Mäuse, die sowohl Alpha-Synuclein als auch Tau überexprimieren, hatten altersbedingte Schädigungen des Erinnerungsvermögens mit einer fünffachen Zunahme der Amyloid- und Neurofibrillen-Knäuel und einer 40%igen Steigerung beim Neuronenverlust im entorhinalen Cortex. (6). Drosophila, welche die transgene komplementäre DNA für menschliches BACE1 und APP überexprimieren, zeigten Amyloid-Ablagerungen in Auge und Flügel. Diese morphologischen Anomalien konnten mit Sekretase-Inhibitoren rückgängig gemacht werden.

Die Arbeitseinheit „Zelluläre Pathogenese“ sollte die Beziehungen aufzeigen, die der Synthese, der post-translationalen Prozessierung, der Entartung und der pathologischen mit Neurodegeneration und Demenz assoziierten Protein-Ansammlung zugrunde liegen, und zwar in kultivierten Zellen und Modellorganismen. Besondere Schwerpunkte waren die APP-Proteolyse, die an der Prion-Protein-Ansteckungsfähigkeit beteiligten Faktoren sowie die Verbindungen zwischen Abeta, Tau, Alpha-Synuclein und PrP. Des Weiteren sollte bestimmt werden, welches der Gene/Genprodukte als Krankheitsmarker und welches als Ansatzpunkt für die medikamentöse Behandlung verwendet werden kann. Einige der herausragende Erkenntnisse sind: (1) TAP oder myc-markiertes murines PrP rettete die Letalität bei Mäusen, die um den N-Terminal verkürztes PrP exprimierten. (2) Die Behandlung mit Lithium verminderte die Abeta-Peptid-Sekretion der primären neuronalen Zellen von Hühnern, aber steigerte ganz besonders das intrazelluläre Abeta1-38. (3) Es gibt sechs unterschiedliche proteolytisch aktive Gamma-Sekretase-Komplexe. (4) Der Zustand der Phosphorylierung bestimmter Aminosäuren in der intrazellulären Domäne von APP ist entscheidend für die Bestimmung von APP-Prozessierung und -Metabolismus. (5) Eine Cholesterolsenkung in der Membran der so genannten „lipid rafts“ steigert die APP-Beta-Spaltung, was bedeutet, dass eine cholesterolsenkende Behandlung tatsächlich Alzheimer wegen der gesteigerten Amyloid-Produktion verschlimmern kann. Einige Ziele mussten wegen erheblicher technischer Probleme aufgegeben werden, einige wenige blieben unvollständig wegen ihrer herausfordernden Komplexität.

Die Arbeitseinheit „Biologische und genetische Marker“ sollte Marker für die Früh- und Differentialdiagnose von Demenzen identifizieren und charakterisieren. Neue mögliche Marker wurden mit automatisierter Methode in DNA-, Serum- und CSF-Proben von gut dokumentierten Fällen mit Alzheimer oder verwandten Demenzen gesucht. Die Proben stammen aus den beteiligten Zentren, die sich auf Diagnose und klinische Betreuung von Demenz spezialisiert haben. Genetische Risikofaktoren wurden mit Hilfe des Genom-Screenings sowie Verknüpfungs- und Assoziations-methoden identifiziert. Mögliche Proteinmarker wurden in Körperflüssigkeiten von Patienten aufgespürt, um dann diagnostische Empfindlichkeit und spezifische Eigenschaften zu bestimmen. Zahlreiche aktuelle Neuroimaging-Daten sind generiert worden, um die klinischen Informationen zu vervollständigen. Genetische Analysen wurden durchgeführt, eine Fall-Kontroll-Studie identifizierte fünf neue mögliche Risikogene für sporadisches Alzheimer, eine Untersuchung des menschlichen Genoms in ausgewählten Alzheimer-Familien wurde gestartet und es gibt Fortschritte beim Verständnis der Pathophysiologie der arktischen APP-Mutation. CSF-Kandidaten für mögliche diagnostische oder Surrogatmarker wurden identifiziert und es wurde begonnen, den Nachweis auch auf quantitativ hochdurchsetzten technologischen Plattformen zu optimieren. Besonders zu erwähnen sind folgende Fortschritte: (1) Enge Zusammenarbeit von vier Vertragspartnern, um neue Familien zu sammeln und damit eine zunehmende Anzahl von genetischen Proben zu lagern und zu analysieren. (2) In den ständig erweiterten DNA-Proben von histologisch-bestätigten Patienten und Kontrollen wurden mehrere Gene im Cholesterolstoffwechsel identifiziert, die mit Alzheimer assoziiert werden. (3) Quantitative MRI-Volumenmessungen von Gehirnschwund stimmen sehr stark mit den klinischen Messungen des kognitiven Verfalls überein. (4) Die aktive Immunisierung mit synthetischem Abeta42, welches bereits Plaques-Ansammlungen enthält, übt eine positive Wirkung auf die Kognition aus. Sowohl das Aufspüren neuer möglicher Risikogene mit Hilfe eines Screenings in Familien mit familiärer Alzheimer-Krankheit als auch die Erforschung der Beziehung zwischen den in biologischen Proben gefundenen Proteinen und den klinischen Aspekten spezifischer Demenzen waren am Ende des Projektes noch nicht abgeschlossen.

NUTZEN: Das DIADEM-Projekt hat eine größere medizinische Auswirkung, da die Ergebnisse die Basis für einen völlig neuen Ansatz in Diagnose und Behandlung von Alzheimer und verwandten Demenzen anbieten kann. Dies sind die Entwicklung von Medikamenten, die tatsächlich eine Demenz aufhalten, verhindern oder rückgängig machen können, und der Ersatz anormaler Gene, die für den Ausbruch der Krankheit verantwortlich sind, mit Hilfe einer Gentherapie. Das Projekt hat auch eine wirtschaftliche Auswirkung, da die Ergebnisse, die bisher zum Antrag von drei Patenten führten, den involvierten Firmen beträchtliche Möglichkeiten eröffnen. Ganz entgegen der Erwartungen erwies es sich als weitaus schwieriger, die erhoffte Entdeckung weiterer Gene neben ApoE für die Spätform von Alzheimer zu bewerkstelligen und von vielversprechenden Erkenntnissen bei der genetischen Verkettung zu reproduzierbaren und klaren genetischen Zusammenhängen zu kommen. Trotzdem waren die Wissenschaftler im DIADEM-Konsortium mit ihrer Forschung zu einigen der grundlegenden Aspekte von Alzheimer und verwandten Demenzen bemerkenswert erfolgreich, obwohl ihnen die Entwicklung eines „DIADEM-Chip“ zur Diagnose nicht gelungen ist. Dafür haben sie die bereits bestehenden biochemischen Methoden verfeinert und neue Techniken eingeführt, die die Entwicklung eines Chips ermöglichen werden.

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PUBLIKATIONEN
(Gruppenleiter hervorgehoben):

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